Fattori di rischio e possibile prevenzione nelle varie fasi della vita. Il ruolo dei biomarkers.
Prof.Maurizio Cutolo – Ordinario di Reumatologia – Direttore Cattedra di Reumatologia, Laboratori di Reumatologia Sperimentale e UOC Clinica Reumatologica, Dipartimento di Medicina Interna. Scuola di Specializzazione in Reumatologia, Università di Genova, IRCCS Policlinico San Martino, Genova
Qual è il ruolo della Neuroendocrinologia nelle Malattie Reumatiche Autoimmuni e nella donna?
Esiste una stretta correlazione tra il sistema nervoso centrale, il sistema endocrino\ riproduttivo e la risposta immunitaria nelle persone affette da Malattie Reumatiche Autoimmuni.
Questa connessione è in particolar modo evidente nella donna con una Malattia Reumatica, come ci spiega il Professor Maurizio Cutolo, direttore del laboratorio di reumatologia sperimentale dell’Università degli Studi di Genova.
“Le malattie autoimmuni hanno senz’altro un’importantissima struttura biochimica ormonale-molecolare, per cui spesso molti fattori di rischio sono conosciuti” , ma le variazioni ormonali che una donna attraversa durante il corso della sua vita, il ciclo mestruale, la gravidanza, l’allattamento, la menopausa o semplicemente l’utilizzo di un farmaco contraccettivo, modificano notevolmente i sintomi, la severità e l’incidenza della malattia reumatica autoimmune.
L’importante ruolo dei biomarkers
Un importante ruolo viene ricoperto dai biomarkers, anche se non esistono specifici al cento per cento, per seguire la connessione tra sistema neuroendocrino e autoimmune.
Sistema Nervoso Centrale e produzione ormonale
Così come quello endocrino, il sistema nervoso centrale e tutte le sue possibili modulazioni del sistema nervoso periferico, attraverso la produzione di releasing hormones o anche la naturale reazione ormonale allo stress e la produzione di melatonina durante la notte, hanno un ruolo centrale nel decorso di questa malattia.
Questo perché, continua il Professor Cutolo “Le cellule del sistema immunitario hanno sulla loro superficie i recettori per tutti gli ormoni steroidei – dal cortisone, all’estrogeno al testosterone all’ormone D (Vitamina D) – quindi hanno la possibilità di rispondere come vere e proprie cellule dell’apparato endocrino” e trasmettere il segnale che l’ormone entrato in contatto con la loro superficie trasporta.
Neuro-ormoni ed ormoni gonadici insieme partecipano con effetti diversi sulla risposta immunitaria
Alcuni esempi di ormoni
L’Estradiolo 17, ormone sessuale estrogeno prodotto dalle gonadi durante tutto il periodo fertile della donna. Con l’avanzare del tempo e il subentrare della menopausa la sua produzione si sposta ad altri tessuti (intestino, tessuto adiposo) , la diversa origine dell’ormone e la differente concentrazione nell’organismo comporta il cambiamento della risposta immunitaria e di conseguenza anche della sintomatologia della malattia autoimmune.
Il Deidroepiandrosterone – Solfato (DEA-S) ormone androgeno precursore del testosterone è prodotto dalle cellule della corteccia surrenale. Presente anche nella donna durante l’età fertile, la sua produzione diminuisce durante la menopausa. La sua concentrazione variabile durante le fasi di vita della donna è rilevante poiché attraverso l’azione delle aromatasi da essi derivano altri estrogeni.
Il Cortisolo, conosciutissimo ormone dello stress, prodotto dalla corteccia surrenale è in grado di diminuire la risposta immunitaria.
Il Calcitriolo 1,25-diidrossicolecalciferolo, meglio noto come vitamina D3 , è un importantissimo steroide che quindi interagisce con le cellule del sistema immunitario ed è in grado di influire notevolmente sulla malattia autoimmune.
La Melatonina e La Prolattina, noti ormoni notturni , vengono definiti come ormoni immuno-modulatori o meglio come dei veri e propri immuno-blastogeni delle cellule immunitarie. La melatonina è un trigger per la risposta immune notturna.
La Neuroendocrinologia: Situazioni di rischio e possibile prevenzione nella donna
Esiste una possibile prevenzione basata sulla valutazione dello stato neuro-immune-endocrino della donna che potrebbe aiutare a ridurre le situazioni di rischio nelle malattie reumatiche?
“Lo stress cronico è il fattore di rischio più noto”. lo Stress prolungato inibisce la capacità di reagire del surrene, subentra una condizione di iposurrenalismo con scarsa produzione di cortisolo.
Dunque la donna in queste condizioni riesce a rispondere meno efficacemente all’infiammazione.
Cellule B e T e malattie autoimmuni nella donne e nell’uomo
Per individuare gli altri possibili fattori di rischio e possibile prevenzione, nella donna con una malattia autoimmune, dobbiamo distinguere le malattie autoimmuni in cui prevale la produzione di anticorpi di tipo B e malattie autoimmuni in cui prevale la produzione di cellule anticorpali di tipo T.
Nel primo caso, in cui prevale l’attività delle cellule di tipo B, le B – cell sono sensibili agli estrogeni e dunque prevale il sesso femminile, mentre nelle malattie dove prevalgono le B e le T cell, l’attivazione B e T, come nell’ Artrite Rematoide e la Sclerosi Multipla, il rapporto M/F cambia e, dove prevalgono le cellule T, c’è una condizione di uguaglianza nel rapporto tra maschi e femmine.
Mentre la presenza di estrogeni funge quindi da potenziatore della risposta immunitaria delle b-cells, rendendo la donna giovane in età fertile più soggetta al rischio di sviluppare una malattia autoimmune, gli androgeni e il progesterone si comportano esattamente al contrario.
Cosa succede in gravidanza
Situazioni come la gravidanza , l’allattamento, la menopausa, l’uso di farmaci contraccettivi o di hormonal replacement, possono influenzare l’andamento della malattia, in alcuni casi migliorandolo e in altri peggiorandolo a seconda della malattia autoimmune.
La gravidanza infatti, già di per sé una fase delicata, potrebbe essere un altro fattore di rischio : essa infatti altera i livelli ormonali di estrogeni e di androgeni nell’organismo della donna, comportando nel 75% dei casi un miglioramento temporaneo dei sintomi della malattia in una paziente affetta da artrite reumatoide ma peggiorando gravemente le condizioni di un’altra affetta per esempio da lupus.
Il ruolo della contraccezione
“E’ importante fare una giusta ricerca di prevenzione nelle giovani donne molto prima che queste ricerchino una gravidanza”, essendo l’uso di contraccezione ormonale un fattore di rischio molto noto. Non sono rari i casi in cui la paziente con una recente diagnosi di Lupus non abbia già usato in passato contraccettivi controindicati per la sua malattia.
Fortunatamente al giorno d’oggi i contraccettivi orali sono per lo più progestinici, che inibendo la risposta immunitaria permettono la prescrizione anche alle donne con una malattia autoimmune.
Alcuni casi accertati, un alto dosaggio di farmaci hormonal replacement usati per la fertilizzazione, hanno innescato in soggetti predisposti lo svilupparsi della malattia autoimmune.
Inoltre è stato osservato come il processo di transizione delle donne transgender, compiuto appunto con la somministrazione di estrogeni, abbia innescato in alcune pazienti lo svilupparsi della sclerosi sistemica.
Gli anticorpi come biomarkers predittivi e mediatori patogenetici delle malattie reumatiche autoimmuni.
La storia dei biomarkers inizia negli anni ‘30 con la scoperta del fattore reumatoide. Continua negli anni ’50 quando vengono scoperti i primi anticorpi antinucleo, fino alla scoperta in questo secolo della combinazione fattore reumatoide\ anti-citrullina, utilizzata oggi come criterio di identificazione e classificazione dell’artrite reumatoide.
Gli auto-anticorpi funzionali sono dei biomarkers predittivi, ma sono anche dei mediatori patogenetici.
Si è osservato infatti, come gli anticorpi anti-CCP inizino a comparire fino a 15 anni prima l’innescarsi della malattia. A causa di un trauma e lo svilupparsi di un’infiammazione si iniziano a liberare localmente delle proteine che a lungo andare vengono riconosciute come estranee dall’organismo. Comincia così la produzione di auto anticorpi anti-CCP, fino all’inizio della malattia autoimmune.
La Salute dell’Intestino: Quale ruolo nelle malattie Autoimmune nella donna?
Cosa c’entra l’intestino con le Malattie Autoimmuni?
“il tratto gastrointestinale (GIT) è un importante organo immunitario” Prosegue il Professor Cutolo – da solo provvede a produrre circa il 70% delle cellule immunitarie presenti nel nostro organismo.
Il variegato micro-bioma del nostro intestino e i suoi anticorpi influiscono sul metabolismo degli ormoni sessuali, in particolar modo dell’estrogeno.
Recentissimi studi relativi all’incidenza delle malattie autoimmuni , molti dei quali convergono sullo studio dell’intestino, hanno evidenziato differenze di genere del microbiota intestinale. Queste differenze conducono a diverse tipologie di infiammazione del tratto grastro-intestinele e di conseguenza una diversa suscettibilità alle malattie autimmuni basata sul genere sessule.